Josh Hartnett (Pearl Harbor) é o mais novo ator a entrar no longa que também conta com Cillian Murphy, Rami Malek,Florence Pugh, Robert Downey Jr eBenny Safdie no elenco.

Pugh interpretará Jean Tatlock, membro do partida comunista dos EUA e uma mulher que teve casos com Oppenheimer. Já Safdie será o fisicista hungaro Edward Teller, considerado o pai da bomba de hidrogênio. Malek, por sua vez, será um cientista.

Cillian Murphy está no papel principal do filme, focado no criador da bomba atômica., e Emily Blunt interpretará Katherine Oppenheimer Vissering, esposa de J. Robert Oppenheimer. Robert Downey Jr. é Lewis Strauss, comissário de energia atômica que foi contra os trabalhos de Oppenheimer e Matt Damon será o Tenente General Leslie Groves, diretor do projeto Manhattan que gerou a bomba.